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腫瘤靶向代謝藥物研究進展

瀏覽次數: 日期:2017年10月17日 13:38

2016年3月15日,復旦大學與美國HUYA(滬亞)公司在台湾達成協議,IDO抑製劑有償許可給美國HUYA公司。此次許可轉讓將為復旦大學和楊青教授帶來6500萬美元的收益。2017年9月信達生物以4.57億美元另加銷售提成的方式,獲得中科院台湾有機所研發的腫瘤免疫靶向小分子抑製劑IDO的全球獨家開發許可權。

 

IDO抑製劑的價格隨著PD-1單抗的聯合用藥開始扶搖直上,短短几年之內IDO抑製劑從一個少有人問津的小分子腫瘤藥物一躍成為今天的免疫小分子領域中的當紅炸子雞。

 

IDO小分子抑製劑全名為“吲哚胺2,3-雙加氧酶”。腫瘤細胞通過該酶將體內的色氨酸代謝生成犬尿氨酸。而生成的犬尿氨酸則會抑制免疫T細胞殺傷腫瘤細胞的活性。IDO抑製劑和PD-1單抗相輔相成,為腫瘤免疫領域建功立業。

 

其實,IDO抑製劑廣義來說可以算得上是腫瘤代謝藥物。

 

無獨有偶,2017年8月1日美國FDA批准了Agios公司的IDH2抑製劑(商品名為Enasidenib)用於急性骨髓性白血病。23%的病人有響應,中位持續時間高達8.2個月,每個月治療費用高達25000美元。自從09年該藥物首次被合成出來,13年迅速進入臨床試驗,4年後以迅雷不及掩耳之勢被批准上市。憑藉短短8年的研發時間也和諾華格列衛(伊馬替尼)、輝瑞賽可瑞(克唑替尼)、強生/武田萬珂(硼替佐米)並稱為四大腫瘤傳奇藥物,一時間在學術界廣為人知。

 

作為三羧酸循環中的限速酶,IDH催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸(α-KG)及CO2,為細胞新陳代謝提供能量ATP和生物合成的前提物質。腫瘤細胞會發生IDH功能性獲得突變,進一步將生成的α-酮戊二酸(α-KG)代謝生成2-羥基戊二酸(2-HG),導致DNA甲基化進而引起某些抑癌基因的沉默。

 

正是由於腫瘤代謝和腫瘤免疫、腫瘤表觀遺傳千絲萬縷的聯繫,最新靶向腫瘤代謝藥物才得以從第一代嘌呤等競爭性代謝藥物(選擇性差毒性大)中脫穎而出,殺個回馬槍重新成為了腫瘤藥物的中流砥柱。下面我們來看看最新腫瘤代謝藥物的研究進展吧!

 

腫瘤免疫代謝藥物

某些氨基酸、生理活性物質的代謝物在腫瘤微環境中會對於免疫細胞具有抑制作用,腫瘤細胞過表達這些氨基酸代謝酶得以逃脫免疫系統的監視。代表性藥物:吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)抑製劑、精氨酸抑製劑……

 

腫瘤細胞通過該上調IDO的活性將體內的色氨酸代謝生成犬尿氨酸。而生成的犬尿氨酸則會抑制免疫T細胞殺傷腫瘤細胞的活性。從此之外半胱氨酸,谷氨醯胺,苯丙氨酸,色氨酸和精氨酸在免疫調節中的作用對癌症影響較大,特別是T細胞增殖和活化。

 

這些氨基酸代謝藥物通過解除相應代謝物對於免疫細胞的抑制作用,得以發揮殺傷腫瘤作用。不過這些藥物一般都是和PD-1單抗聯合用藥,抱腫瘤免疫這條大腿、加強免疫作用也是腫瘤代謝藥物的大勢所趨。

 

腫瘤代謝和表觀遺傳

細胞代謝和表觀遺傳之間存在著很大關聯,細胞DNA甲基化和組蛋白乙醯化等可以導致某些抑癌基因的沉默,讓腫瘤細胞快速增殖。乙醯輔酶A和SAM分別作為乙醯基和甲基的供體,在營養物質代謝的條件前提下調節組蛋白修飾,α-酮戊二酸(α-KG)為底物的雙加氧酶家族同時也參與DNA去甲基化的過程。代表藥物:IDH抑製劑。

 

IDH全稱為異檸檬酸脫氫酶,是三羧酸循環中關鍵的代謝酶,把異檸檬酸代謝生成α-酮戊二酸和NADPH。它在癌症(神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、AML為代表)中的突變體還會將α-酮戊二酸轉化為2-HG。

 

2-HG的積累會抑制人體細胞內多種生物活性酶,如α-KG依賴性的雙加氧酶。α-KG通過酮基端的兩個氧原子與二價鐵離子結合以及羧基端的兩個氧原子與雙加氧酶的殘基結合,從而結合到雙加氧酶的活性中心。NADPH作為體內還原性氫的供體一方面參與細胞抵禦氧化脅迫反應,另一方面還參與不飽和脂肪酸的氧化過程。

 

腫瘤細胞中的IDH酶會發生獲得功能性突變,額外將α-KG生成2-羥基戊二酸(2-HG)。而2-HG可以和α-KG競爭性結合雙加氧酶,導致DNA甲基化。IDH突變后也可以穩定HIF-1a水平,誘導參與血管生成、介導腫瘤細胞的逃逸、轉移過程。

由於腫瘤IDH“骨骼驚奇”的特質:獲得功能性突變,只在腫瘤細胞中突變和突變后與表觀遺傳、多個腫瘤發生過程相關聯,得以讓IDH2抑製劑在短短八年時間上市。而Agios公司的IDH1目前也已經進入臨床I/II試驗。

 

細胞能量代謝、大分子合成

腫瘤細胞大量增殖需要大量ATP、氨基酸和核苷酸得以維持,同時代謝過程中又會生成很多活性氧自由基(ROS),需要提高谷胱甘肽(GSH)水平以免細胞遭受ROS損傷。相對於正常細胞的氧化磷酸化,往往腫瘤細胞要“獨闢蹊徑”進化出一套複雜的代謝系統維持後方的戰力補給。當然這其中還涉及到了很多代謝通路(如HIF1-α、c-myc、ras、IGF-1和PI3K/Akt/mTOR等因子)的激活和抑制,讓腫瘤細胞能量代謝有條不紊進行下去。

 

腫瘤細胞往往依賴糖酵解、谷氨醯胺迴路代謝、磷酸戊糖途徑等途徑來彌補ATP和碳源。這些和正常細胞迥異的代謝方式可以成為開發腫瘤代謝的靶點。代表靶點:谷氨醯胺(Glutaminase1)抑製劑、丙酮酸激酶2抑製劑(PKM2)、脂肪酸合酶……

腫瘤細胞對兩種營養物質特別上癮,它們分別是葡萄糖和谷氨醯胺。谷氨醯胺是人體含量最豐富的循環性氨基酸,谷氨醯胺經過代謝可以轉化為α-酮戊二酸,α-酮戊二酸是Krebs循環的中間產物。Krebs循環不僅細胞提供ATP,還為大分子合成提供前體物質,例如為糖異生提供蘋果酸、為氧化磷酸化提供NADH、為亞鐵血紅素合成提供琥珀醯CoA。其中,回補反應(anapleurotic reactions)是Krebs循環正常進行所必需的。儘管正常細胞很少動用谷氨醯胺進行代謝,但是腫瘤卻可以將谷氨醯胺代謝相關的中間產物回補進入Krebs循環。此外,谷氨醯胺還是還原性谷胱甘肽(GSH)的前體。

 

最近研究也發現,谷氨醯胺抑製劑還可以提高腫瘤微環境中的氨基酸水平,從而為免疫細胞提供養料,提高免疫細胞活性。Calithera的谷氨醯胺酶-1的抑製劑CB-839也正在和百時美施貴寶公司的以PD-1為靶點的Nivolumab進行黑色素瘤與非小細胞癌的臨床I/II試驗。

 

由於腫瘤細胞往往和正常細胞享有相同的代謝途徑,只是正常細胞更多依賴於氧化磷酸化,腫瘤細胞更青睞糖酵解、谷氨醯胺迴路補充等途徑。針對於這些能量代謝和大分子合成的靶點安全窗相對交窄。而像IDH這種功能性突變的靶點不多見,因此腫瘤代謝和免疫相結合的靶點是未來腫瘤靶向代謝研發最為重要的方向。

 

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